Было установлено, что морфологические изменения печени при НРГ никогда не обнаруживают тенденции к прогрессиро ванию, не переходят в другие формы хронических гепатитов и в большинстве случаев не приводят к функциональной печеночной недостаточности. Однако больные с НРГ, вероятно, более чувствительны к повреждающим печень воздействиям. Иногда. они ощущают недомогание, боль, тяжесть в правом подреберье. Возможно умеренное увеличение и болезненность печени при пальпации. Лабораторные пробы могут быть нормальны или в ряде случаев находят незначительный подъем активности ами нотрансфераз и ЩФ крови, нерезко выраженную транзиторную гипербилирубинемию с подъемом прямой и непрямой фракций, умеренное увеличение концентрации y-глобулина крови или часто при воспалительных процессах—а2-глобулина; нерезко выраженное нарушение выведения БСФ .
Подобные изменения печени нередко наблюдаются у больных с хроническими заболеваниями органов брюшной полости— гастритом, энтероколитом, панкреатитом, желчнокаменной болезнью, язвенной болезнью, после резекции желудка, при опухолях желудочно-кишечного тракта. Так называемый хронический холангиогепатит—увеличение, болезненность при пальпации печени с незначительными отклонениями ее функциональных проб, часто с субфебрилитетом и астеновегетативными реакциями у больных с заболеваниями желчевыводящих путей (Губергриц А. Я., Дмитрова В. С., 1968],—по своим клинико морфологическим проявлениям полностью совпадает с понятием НРГ и вряд ли заслуживает выделения в самостоятельную нозологическую форму. Выраженный липофусциноз печени без воспалительных изменений наблюдается у больных с резким упадком питания—при постгастрорезекционных синдромах, хронической диарее, спру, фистулах желудочно-кишечного тракта, хроническом панкреатите, кистозном фиброзе поджелудочной железы. Нерезко выраженный липофусциноз печени, не имеющий патологического значения, является частой находкой при гипербилирубинемии Жильбера и при желчнокаменной болезни.
Реактивные изменения печени описаны по крайней мере при 50 различных острых или хронических инфекционных заболеваниях, вызываемых бактериями, вирусами, риккетсиями, лепто спирами, грибами и гельминтами, а также при поражении химическими веществами и продуктами распада клеточного белка при ожогах и после операций. Умеренное увеличение печени, которое может сопровождаться болями в области правого подреберья и иногда небольшой желтухой, находят при церебральной и лимфонодулярной формах приобретенного хронического токсоплазмоза наряду с внутримозговыми кальцификатами, приступообразной головной болью, снижением зрения, болью в суставах, мышцах конечностей, субфебрилитетом, лимфоцито зом, тромбоцито-лейкопенией и эзинофилией. Аналогичное поражение печени наблюдается при острой дизентерии и сальмо неллезах , остром ап. пендиците, тяжелой пневмонии («pneumonia biliosa»), туберкулезе легких, легочных формах орнитоза , sepsis lenta, хроническом описторхозе, аллергических заболеваниях (поллинозах, сенной лихорадке). При септическом шоке изменения печени в зависимости от продолжительности шока могут варьировать от картины НРГ до внутрипеченочного хо лестаза с центральными некрозами . Холе статическая желтуха часто развивается при грамотрицательных бактериемиях, особенно у детей младшего возраста (синдром
•сгущенной желчи).
Морфологическая картина НРГ является наиболее частым изменением печени у больных с системными заболеваниями .соединительной ткани—«коллагенозами»: при системной красной волчанке, синдроме Шегрена, ревматоидном артрите, склеродермии, дерматомиозите, узелковом периартериите . В ряде случаев для уточнения диагноза прибегают к пункционной биопсии печени. При хронических инфекционных заболеваниях, системных болезнях крови нередко наблюдают
•сочетание выраженной диспротеинемии с нормальными или нерезко увеличенными размерами печени и селезенки или нормальные функциональные пробы печени при значительной
•спленомегалии. В таких случаях решающее диагностическое. значение имеет тщательный анализ клинической картины заболевания в сопоставлении с результатами пункций печени, выяв. ляющих обычно картину НРГ
У больной М., 69 лет, с жалобами на резь в глазах, ощущение сухости во рту выявлялись увеличение печени на 2 см, околоушных слюнных желез, повышение СОЭ до 30 мм/час и диспротеинемия (общин белок 98 г/л, гамма-гло <улины 24 г/л, тимоловая проба 120 ед., формоловая резкоположительная);</p>
в пунктате печени—изменения, свойственные НРГ, среднекапельная жировая дистрофия гепатоцитов. Больная страдала синдромом Шегрена.
Больной Л., 44 лет, поступил с жалобами на резкую слабость. В анамнезе — частые ангины, простудные заболевания, хронический парадонтоз. В течение последних 5 мес — повышение СОЭ до 50 мм/ч. Объективно: печень эластической консистенции, увеличена на 2 см, селезенка не пальпируется, в биохимическом анализе крови общий белок 108,1 г/л, альбумины 25 г/л, “у-глобулины 26 г/л, формоловая проба резкоположительна, IgG 20 г/л, IgA 2,4 г/л, IgM отсутствует; СОЭ 55 мм/ч. В пунктате печени—изменения по типу неспецифической мезенхимальной реакции. При дальнейшем обследовании в специализированной i ематологической клинике у больного диагностирована макроглобулинемия Вальденстрема.
НРГ может также развиваться при гигантской спленомегалии у больных с лимфомой селезенки или с тромбозом селезеночной вены. Критической оценки требует широко распространенный в амбулаторно-поликлинической практике диагноз «хронический холецистит». У больных с болью в правом подреберьи и умеренной гепатомегалией или нормальными размерами печени в сочетании с диспротеинемией или резко повышенной СОЭ он должен быть взят под сомнение.
У одной нашей больной 44 лет при наличии такого симптомокомплекса был диагностирован ХАГ вирусной этиологии с резко выраженной активностью. Ранее больная в течение 5 лет наблюдалась в поликлинике по поводу хронического холецистита и ежегодно проходила санаторно-курортное лечение. У другой больной с аналогичной клинической картиной в течение Г/г лет при пункции печени находили картину НРГ. В дальнейшем после пункции костного мозга была диагностирована миеломная болезнь.
Важно учитывать возможность развития НРГ у больных со злокачественными опухолями различной локализации еще до метастазирования в печень. При этом бывают боль в правом подреберьи, умеренная гепатомегалия, иногда со спленомега лией, нарушение выведения БСФ, умеренное повышение активности ЩФ и аминотрансфераз, нарастание концентрации альфа2-гло булинов крови, незначительная диспротеинемия. Особенно демонстративно проявляются эти изменения печени, иногда с лихорадкой и желтухой, при гипернефроме (синдром Штофера). Нередко изменения, аналогичные НРГ, наблюдаются вблизи печеночных метастазов, абсцессов и других очаговых поражений печени.
Существенное клиническое значение имеет НРГ как начальная стадия поражения печени под влиянием различных экзогенных повреждающих факторов. У многих больных хроническим алкоголизмом, наркоманиями, у лиц, длительно принимающих различные лекарственные препараты, при промышленных интоксикациях и печеночной порфирии развивается умеренная гепатомегалия с явлениями НРГ, липофусциноза печени или без явных гистологических изменений—адаптивная гепатомегалия. Морфологическая картина НРГ может быть исходом разнообразных нецирротических гепатопатий: острых вирусных гепатитов, ХПГ и ХАГ. Клинически важной разновидностью НРГ имеющей самостоятельное клиническое значение, является НРГ у хронических вирусоносителей — возбудителей ОВГ-В и ОВГ-ни А ни В. НРГ сам по себе не требует терапии. Необходимо лишь устранить все возможные гепатотоксические влияния и лечить основное заболевание.
Глава 9
К группе неспецифических реактивных гепатитов примыкает хронический гранулематозный гепатит (ГГ), по существу также в большинстве случаев являющийся реактивным. Описанный более чем при 120 нозологических формах ГГ относится к тем немногим заболеваниям печени, диаг ноз которых невозможен без проведения пункционной биопсии органа. Образование в печени гранулем—микроскопических округлых резко отграниченных от окружающей ткани очаговых клеточных скоплений со своеобразной упорядоченной структурой (рис. 9) —является неспецифической иммунной реакцией на разнообразные повреждающие факторы. В окружающей гранулемы печеночной ткани обычно находят изменения, свойственные НРГ. При пункциях печени, проводимых значительным контингентам больных, ГГ встречается с частотой 3—10%. Основными причинами ГГ, составляющими 65—87% всех случаев являются туберкулез и саркоидоз ГГ возможен также при бруцеллезе, туляремии, лепре, паразитарных (шистосомиаз, амебиаз, аскаридоз, токсокароз), риккет сионных (лихорадка Ку), грибковых (гистоплазмоз, актиноми коз, кокцидиомикоз), спирохетозных (вторичный и третичный сифилис) и вирусных (цитомегаловирус, инфекционный моно нуклеоз) поражениях печени, при системной красной волчанке васкулитах, гипогаммаглобулинемии, бериллиозе, ревматизме и недостаточности ai-антитрипсина. В 7—36% случаев причину ГГ выявить не удается (идиопатический ГГ). От гранулем с упорядоченной структурой при туберкулезе, саркоидозе, бруцеллезе, туляремии, сифилисе, микозах и паразитарных инвазиях отличаются неорганизованные гранулемы, представляющие конгломераты гипертрофированных звездчатых эндотелиоцитов с примесью лейкоцитов и иногда гигантских эпителиоидных клеток. Этот тип гранулем, локализующихся в резко расширенных печеночных синусоидах, встречается при брюшном тифе и паратифе, болезни Крона, язвенном колите, лихорадке Ку болезни Вебера—Крисчена и пневмокониозах.
В клинической картине у больных ГГ обычно преобладают симптомы основного заболевания. Нередко ГГ протекает латентно. Возможны недомогание, похудание, анорексия, боли в
Начальным этапом обследования больного с заболеванием печени является оценка жалоб и сбор анамнестических данных (табл. 3). Патологию печени необходимо исключить в первую очередь при жалобах на астению, диспепсию, боль в животе, .похудание, кровоточивость.
Анамнестические данные, при которых необходимо исключить гепатопатию, включают наличие у больного любого острого или хронического заболевания органов брюшной полости, сахарного диабета, оперативных вмешательств в прошлом, гемо трансфузип, особенно повторных, желтухи неясного генеза или острого вирусного гепатита, контактов с кровью или ее препаратами (медицинские работники), контактов с больными ОВГ или вирусоносителями, частые курсы инъекционной или инфу зионной терапии, длительное пребывание в замкнутых коллективах.
Второй этап—объективное клиническое обследование больного: осмотр, пальпация, перкуссия и аускультация органов брюшной полости и простейшие лабораторные анализы.
При осмотре обращают внимание на состояние питания, наличие желтушности склер и кожи или своеобразного серовато землистого оттенка кожи, свойственного больным с хроническими заболеваниями печени. Отмечают кожные высыпания, ксантелазмы и ксантомы, следы расчесов, кровоподтеки, гипер пигментации кожи, гинекомастию и другие признаки феминизации у мужчин или гипертрихоза у молодых женщин, утолщение концевых фаланг пальцев, «сосудистые звездочки» (кожные те леангиэктазии), эритему пальцевых возвышений на ладонях, атрофию поперечнополосатой мускулатуры, гипертрофию околоушных слюнных желез, контрактуру Дюпюитрена, атрофию яичек, отеки, пупочную грыжу, увеличение размеров живота или выпячивание передней брюшной стенки в верхней его половине, расширение подкожных венозных коллатералей на передней брюшной стенке, лимфаденопатию.
Из всех перечисленных в табл. 3 симптомов ведущим явля
Таблица 3. Последовательные этапы клинического обследования больного с хроническим диффузным заболеванием печени
Этапы и результаты обследования
Наиболее частые клинические синдромы» наблюдаемые
при хронических гепатопатнях
Астенический Диспепсический
Вегетодис-тонический Суставной Лихорадочный
Геморрагический Эндокринный
Отечно-ас-цитический Энцефалопа-тический
Общая слабость, быстрая утомляемость, снижение работоспособности; тошнота, рвота, чувство сухости и горечи во рту, снижение аппетита, неустойчивый стул, метеоризм, по-
боль—длительная или острая в правом подреберье или в подложечной области, чувство тяжести в верхней половине живота после еды с иррадиацией (в поясницу, спину) или без нее;
психоэмоциональная неустойчивость, бессонница, головная боль, кардиалгия;
боль в суставах, длительная или перемежающаяся, без их деформации; лихорадка неясного генеза, длительная или периодическая;
кровотечение из носа и десен, подкожные кровоизлияния, меноррагии; кровавая рвота, дегтеобразный стул;
дисменорея или аменорея, бесплодие, импотенция, выпадение волос;
зуд кожи, потемнение мочи, осветление кала, стойкая или перемежающаяся желтушность;
задержка жидкости, увеличение размеров живота, отеки ног;
снижение памяти, сонливость, периоды дезориентации во времени и пространстве, неадекватное поведение
ОВГ, особенно леченный кортикостероидами, или желтуха неясной этиологии, контакты с больными ОВГ; переливания крови или ее компонентов; контакты с кровью (медицинские работники), большие оперативные вмешательства, частые курсы инъекционной или инфузионной терапии, обширная татуировка, длительное пребывание в замкнутых коллективах, хронические заболевания органов брюшной полости;
хронические инфекционные, системные и миелопролифера тивные болезни, состояния после трансплантации почек и других органов, курсов химиотерапии и лучевой терапии;
злоупотребление алкоголем, систематический прием лекарств, наркомании, беспорядочная половая жизнь, половые извращения, низкий гигиенический уровень; длительный контакт с промышленными ядами или инсектицидами, наличие хронических заболеваний печени у ближайших родственников
Объективные клинические и лабораторные данные
Изменение кожи и слизистых оболочек; серовато-бледный оттенок, желтушность, очаговая или диффузная гиперпиг ментация (меланодермия), следы расчесов, телеангиэктазни, ксантомы и ксантелазмы, петехии и экхимозы, геморрагический васкулит; эритема ладонных и пальцевых возвышений,
Продолжение табл. 3.
Этапы и результаты обследования
Наиболее частые клинические синдромы, наблюдаемые при хронических гепатопа-тиях
полосы растяжения, цианоз, утолщение концевых фаланг пальцев, гинекомастия, гипертрофия околоушных слюнных желез, контрактура Дюпюитрена, атрофия яичек, «малиновый» язык со сглаженными сосочками, расширение подкожных вен передней стенки живота, пупочная грыжа, атрофия мускулатуры плечевого пояса, лимфаденопатия; отеки ног; увеличение размеров живота;
болезненность в области правого подреберья; гепатомега лия или уменьшение размеров печени; спленомегалия; сосу. дистые шумы в верхней половине живота; правосторонний гидроторакс, тахикардия, цианоз, одышка, увеличение амплитуды артериального давления (гипердинамический синдром) ;
увеличение СОЭ или анемия неясного генеза; тромбоцито пения, наклонность к лейкопении; уробилинурия, билиру бинурия (качественные реакции)
Начальный биохимический скрининг
Общий и конъюгированный билирубин, АсАТ, АлАТ, ЩФ и (или) у-ГТП, общий белок и белковые фракции крови, тимоловая проба
Углубленное обследование
При выявлении объективных симптомов хронического заболевания печени на предыдущих этапах
ется гепатомегалия. Уплотненная консистенция пальпируемой печени всегда указывает на ее поражение. Увеличение печени более чем на 2 см—также практически всегда признак гепато патии. У больных циррозом печени часто ниже правой реберной дуги пальпируют плотный край фиброзно сморщенной, т. е. по существу не увеличенной печени . Часто находят спленомегалию. При этом длинник селезенки на скано грамме или на рентгенограмме обычно превышает 14 см. Важно помнить, что на поздних стадиях цирроза печени, особенно вирусной этиологии (а не алкогольной, как полагали ранее), размеры печени не увеличены, а уменьшены, поэтому печень пропальпировать не удается.
По данным Sh. Sherlodk, J. Summerfield (1979), вертикальный перкуторный размер печени по срединно-ключичной линии колеблется у здоровых людей в пределах от 12 до 15 см. Динамическое определение вертикального размера по срединно-ключичной линии имеет важное прогностическое значение при циррозе печени и острейшем гепатите; прогрессирующее уменьшение печеночной тупости означает плохой прогноз.
По данным Г. П. Сидорова и В. Н. Демидова (1984), пра эхографическом исследовании в норме печень не выступает из под края реберной дуги по срединно-ключичной линии более чем на 1—2 см и по срединной линии более чем на 6 см.
При оценке анализа крови необходимо иметь в виду, что. анемия наблюдается у 20—75% (в среднем у 50%) больных хроническими заболеваниями печени, преимущественно при циррозе . Часто она является результатом латентного или явного гемолиза. Нередко выраженная анемизация наблюдается на далеко зашедших стадиях цирроза печени. При ХАГ и циррозе печени анемия обычно сочетается со снижением числа лейкоцитов периферической крови до нижней границы нормы (3-10—4•109/л). Истинные лейкопении наблюдаются не более чем у 15% больных. Часто отмечается лимфопения, нарастающая на стадии декомпенсации цирроза. При появлении у больного хроническим заболеванием печени лейкоцитоза, особенно в сочетании с нейтрофилезом и палочкоядерным сдвигом, необходимо в первую очередь исключить острое инфекционное осложнение. Редким исключением являются случаи алкогольного гепатита с болью в верхней половине живота, лейкоцитозом и повышенной СОЭ (по-видимому, вследствие острых печеночных некрозов) и токсический лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом у больных с печеночной комой.
При наличии «мочевого синдрома» (микрогематурия, умеренная протеинурия) необходимо наряду с патологией почек и мочевыделительной системы исключить хроническое прогрессирующее заболевание печени.
Биохимическая и функциональная диагностика хронических заболеваний печени является третьим этапом обследования больного с патологией печени, доступным не только на стационарном, но и на амбулаторно-поликлиническом уровне (табл. 4).
Биохимическая диагностика складывается из трех начальных (скрининговых) и нескольких последующих, детализирующих этапов. К основным начальным биохимическим пробам относятся: 1) исследование метаболизма билирубина, необходимое для дифференциального диагноза желтух: общий, конъюги рованный (прямой) и неконъюгированный (непрямой) билиру бин сыворотки крови; уробилиноген и билирубин мочи; 2) исследование активности ферментов сыворотки крови для выявления и оценки степени тяжести воспалительно-некротического процесса в печени и холестаза. К ним относятся внутриклеточные ферменты — индикаторы цитолиза гепатоцитов: АлАТ, АсАТ, ГДГ и ЛДГ; мембраносвязанные ферменты—индикаторы холестаза: ЩФ, •y-ГТП, ЛАП и 5-нуклеотидаза; 3) исследование показателей белкового метаболизма, изменение которых может быть обусловлено воспалительной иммунной реакцией (общий белок сыворотки, глобулины, фракции глобулинов крови; осадочные коллоидальные пробы: тимоловая, сулемовая и формо ловая) или снижением синтетической функции гепатоцитов (аль-
Таблица 4. Основные биохимические синдромы при хронических заболеваниях печени
Изменения биохимических показателей сыворотки крови
Цитолиз Холестаэ
Поликлональная гамма-патия
Недостаточность синтетической функции печени Печеночная гиперазоте-мия
АсАТт, АлАТ!, ГДГ1, ЛДГ1, Fe (железо)!, витамин В(2+ Конъюгированный билирубин), ЩФ1, •у-ГТП),. ЛАП), б^нуклеотидаза), холестерин^ Общий белок^, глобулины •)•> ?>• и у-глобулины^, IgAf, IgGf, IgMf, осадочные коллоидальные пробы + Альбумины,)., протромбиновый комплекс,)., холин-эстераза^, холестерин^
Аммиак!, общий аминный азот-)-, фенолы^, инди-кан1, ароматические аминокислоты (фенилала-нин, тирозин, триптофан) •)•
Условные обозначения: + повышение активности или содержания, ^ снижение активности или содержания, + положительный результат.
бумин сыворотки, протромбиновый комплекс и другие ферменты свертывающей системы крови, активность холинэстеразы сыворотки).
Для скрининга часто бывает достаточно определение 4 показателей: активности АлАТ, АсАТ, ЩФ и белковых фракций сыворотки.
Нормальные клинико-лабораторные данные, полученные на данном этапе, практически исключают активное хроническое заболевание печени.
При наличии признаков хронической гепатопатии для более углубленного обследования больного в зависимости от характера полученных первоначально клинико-лабораторных данных обычно в стационарных условиях определяют: 1) серологические маркеры вирусой инфекции: HBsAg, HBeAg, анти-HBs, анти-НВе, анти-НВс, вирусную ДНК-полимеразу; 2) показатели гуморального иммунитета: концентрацию IgG, IgA и IgM сыворотки крови, титр аутоантител сыворотки к компонентам гладкой мускулатуры, ядер, митохондрий, ревматоидный фактор, криоглобулины и концентрацию циркулирующих иммунных комплексов; 3) поглотительно-экскреторную функцию печени путем определения клиренса бромсульфалеина (БСФ) или ин доцианина зеленого (вофавердина); 4) концентрацию желчных кислот сыворотки; 5) показатели метаболизма железа (концентрация железа, трансферрина и ферритина сыворотки, процент насыщения трансферрина железом) и меди (концентрация меди и церулоплазмина сыворотки крови, медь суточной мочи); гап тоглобин сыворотки; 6) показатели липидного обмена: общий холестерин, общие липиды и р-липопротеиды сыворотки; три глицериды; 7) а-фетопротеин и активность ЛДГ сыворотки крови при подозрении на гепатоцеллюлярный рак печени. При тяжелых поражениях печени определяют показатели яодно-электролитного метаболизма (калий, натрий, кальций, хлориды сыворотки) и кислотно-щелочного состояния; проводят оценку метаболической способности печени и массы функционирующих клеток печени по клиренсу антипирина (антипирине вая проба) или галактозы. О состоянии азотистого обмена у больных с явлениями печеночной энцефалопатии и при гепато ренальном синдроме можно судить по концентрации аммиака, общего аминного азота, фенолов, индиката, мочевины, креати нина, мочевой кислоты крови и аминокислотному спектру сыворотки крови.
При постановке диагноза хронического гепатита или цирроза печени возникает необходимость проведения диференциаль яого диагноза желтух.
Можно различать предпеченочную (образование и транспорт), печеночную (захват, внутриклеточный транспорт, конъюгация и экскреция гепатоцитом) и постпеченочную (транспорт в кишечник по внепеченочным желчным путям, экскреция с калом и мочой и энтерогепатическая циркуляция желчных пигментов) фазы метаболизма билирубина.
Предпеченочные желтухи всегда характеризуются неконъю гированной гипербилирубинемией, обусловленной избыточной, превышающей экскреторную способность печени продукцией <билирубина в клетках ретикулоэндотелиальной системы при повышенном распаде эритроцитов—гемолизе (гемолитические желтухи) или при повышенном распаде незрелых клеток эри троцитарного ряда в костном мозге вследствие неэффективного эритропоэза (шунт—гипербилирубинемии или дизэритропоэтические желтухи). Для гемолиза характерно увеличение экскреции уробилиногена (стеркобилина) с калом до 2500 мг/сут и отсутствие (при отсутствии вторичного поражения печени) били рубинурии. При темном цвете мочи и отрицательной реакции на билирубин можно думать о возможности гемолиза.</p>
Печеночные желтухи могут быть обусловлены неконъюги рованной, конъюгированной и смешанной гипербилирубинемией.
Умеренная неконьюгированная гипербилирубинемия (редко более 34—68 мкмоль/л) часто наблюдается у практически здоровых лиц, обычно молодых мужчин нередко с невротическими жалобами, у которых обнаруживается генетически обусловленный дефект захвата, транспорта или конъюгации билирубина гепатоцитом с частичным дефицитом микросомной глюкуронил трансферазы (синдром Жильбера, функциональная неконьюгированная гипербилирубинемия). Разновидностью синдрома Жильбера является постгепатитная гипербилирубинемия, воз яикающая через несколько недель или месяцев после перенесенного ОВГ, иногда с гемолитическим компонентом. Значительная яеконьюгированная гипербилирубинемия наблюдается при очень редкой у взрослых желтухе Криглера—Найяра, обусловленной выраженным дефицитом глюкуронилтрансферазы. При печеноч ном типе неконьюгированной гипербилирубинемии фекальный и мочевой уробилиноген в противоположность предпеченочному типу нормален или снижен, так как скорость поступления билирубина в двенадцатиперстную кишку скорее замедлена, чем повышена.
Конъюгированная гипербилирубинемия при желтухе печеночного типа наблюдается у больных с внутрипеченочным холеста зом (гепатоканаликулярный тип желтухи): наиболее часто при хроническом холестатическом гепатите, циррозах печени с внутрипеченочным холестазом, при первичном билиарном циррозе, хроническом склерозирующем холангите; холестазе III триместра беременности и при медикаментозных гепатитах. Редкими причинами являются врожденный доброкачественный рецидиви рующий внутрипеченочный холестаз (синдром Саммерскилла). и врожденные генетические аномалии экскреции билирубина печенью: синдром Дабина—Джонсона и синдром Ротора.
Смешанные печеночные гипербилирубинемии наблюдаются у больных с острыми и хроническими заболеваниями печени, сопровождающимися органическим поражением паренхиматозных клеток (гепатоцеллюлярные желтухи). Желтуха при острых гепатитах, обострениях ХАГ, активных циррозах печени обычно. сопровождается нарастанием концентрации обеих фракций билирубина крови. Часть билирубина при этом экскретируется в кишечник, поэтому стул осветляется умеренно, и так как спо собность печени экскретировать реабсорбированный из двенадцатиперстной кишки уробилиноген нарушена, этот пигмент в моче часто повышен. Повышенный уровень уробилиногена мочи является чувствительным индикатором поражения печени даже при отсутствии желтухи — например, у некоторых больных ХАГ, циррозом печени, застойной сердечной недостаточностью или. метастатическим раком печени.
При постпеченочных (обструктивных) желтухах, обусловленных механическим препятствием оттоку желчи из общего желч ного или общего печеночного протока (сдавление или прорастание опухолью, паразитарной кистой, рубцовая стриктура, об турация камнем, сдавление увеличенными лимфатическими узлами или головкой поджелудочной железы при псевдотумо розном панкреатите, послеоперационный холестаз при несостоятельности билиодигестивного анастомоза или повреждении хо ледоха), в сыворотке крови всегда преобладает конъюгирован ный (прямой) билирубин, в избытке экскретируемый с мочой. Моча приобретает оранжево-зеленый цвет пива и при встряхивании образует обильную пену. При непоступлении билирубина в двенадцатиперстную кишку кал становится обесцвеченным и приобретает глинистый характер; уровень уробилиногена в моче и в кале очень низкий (менее 5 мг в сутки); нормальный уровень уробилиногена мочи возможен при неполной механической желтухе. Таким образом, наличие билирубина в моче у больногo желтухой всегда указывает на конъюгированный тип гипербилирубинемии и на печеночную или постпеченочную желтуху.
Билирубин может также выявляться в моче больных без желтухи: в ранней стадии ОВГ, при безжелтушной форме ОВГ, лекарственном гепатите, метастатическом раке печени или на ранних стадиях обструкции желчных путей.
Ферментная диагностика является важнейшей составной частью диагностического процесса при любом заболевании печени. Она необходима для скрининга, дифференциального диагноза и контроля за течением гепатопатии.
При органических заболеваниях печени высвобождение ферментов из гепатоцитов может быть повышено вследствие ферментативной индукции, обратимого или необратимого (с последующим некрозом клетки) повышения проницаемости клеточных мембран или вследствие распада клеточных структур. Повышение аминотрансферазной активности при цитолизе обусловлено выходом ферментов из дегенеративно измененных клеток. Некротизированныегепатоциты практически не обусловливают гипераминотрансфераземии. Активность цитозольных ферментов — АлАТ и цитозольной фракции АсАТ нарастает при сравнительно незначительных поражениях гепатоцита, активность митохондриальных ГДГ и АсАТ — при тяжелых некротических поражениях клеток печени. В соответствии с преимущественной локализацией ферментов в гепатоцитах в различных отделах дольки при центральных печеночных некрозах (острый алкогольный гепатит, галотановый гепатит, острый венозный печеночный застой) нарастает главным образом активность ГДГ, при перипортальных поражениях (ОВГ, ХАГ вирусной или аутоиммунной этиологии)—активность АлАТ . Для заболеваний печени более специфичны изменения активности АлАТ сыворотки, чем АсАТ, которая может повышаться при некрозах миокарда, скелетных мышц, почек и головного мозга, при остром панкреатите и умеренно— .при гемолизе, лимфоме, лейкемии и инфекционном мононук леозе.
Высокая активность аминотрансфераз сыворотки крови, превышающая норму в сотни раз, наблюдается у больных желтушной формой ОВГ. При неосложненном ОВГ активность АлАТ выше, чем АсАТ, а активность ГДГ повышена умеренно, главным образом при ОВГ-В . При. легких и безжелтушных формах ОВГ, особенно типа ни А ни В, .активность аминотрансфераз может повышаться умеренно: у 84 больных АлАТ составила в среднем 9,06 мкмоль/л, а АсАТ— 6,2 мкмоль/л .
Аналогичная ОВГ и даже более высокая активность аминотрансфераз (до 50—100 мкмоль/л и более) возможна у больных с тяжелыми острыми токсическими или гипоксическими. поражениями печени без выраженной сопутствующей воспалительной реакции—при отравлениях бледной поганкой или хлорированными углеводородами, повторном галотановом или фто ротановом наркозе у лиц с повышенной чувствительностью, при острой правожелудочковой сердечной недостаточности и у больных обширным острым инфарктом миокарда и кардиогенным шоком, а также в начальной стадии холестатической желтухи, обусловленной опухолевой закупоркой внепеченочных желчных путей (паранеопластический гепатит) . В этих случаях отмечается также высокий уровень ГДГ, причем активность АсАТ превосходит АлАТ. При правожелудочковой недостаточности с поражением печени вследствие венозного застоя наряду с резко выраженным нарастанием активности АсАТ, а также АлАТ, ГДГ и ЛДГ повышена активность креатинкиназы сыворотки. Показатели быстро нормализуются при устранении сердечной декомпенсации.
Для алкогольных поражений печени в противоположность вирусным поражениям характерно преимущественное повышение активности АсАТ: коэффициент АсАТ: АлАТ (коэффициент Де Ритис) более 2. Активность АсАТ превышает АлАТ также у большинства больных циррозом и метастатическим раком печени.
Умеренное повышение активности аминотрансфераз (в 2—3 раза) наблюдается при ХПГ, жировой дистрофии печени, ХАГ и циррозе печени с умеренной активностью, при застойной печени, в течение первой недели после хирургических операций на желчных путях и других органах брюшной полости , при метастатическом раке печени и механической желтухе—вследствие вторичного поражения печени. Осложнение частичной механической желтухи холангитом (например, при хроническом панкреатите) может сопровождаться значительной гипераминотрансфераземией наряду с обычной у таких больных гиперфосфатаземией . При ХАГ и циррозе печени с выраженной активностью, особенно при аутоиммунном ХАГ, активность аминотрансфераз повышена в 5—10 раз и более.
По мере прогрессирования цирроза печени с развитием де компенсированной портальной гипертензии наблюдается тенденция к уменьшению и даже нормализации активности аминотрансфераз крови.
Определение активности аминотрансфераз сыворотки имеет большое дифференциально-диагностическое значение: при гепа тоцеллюлярных желтухах активность этих ферментов обычно значительно выше, чем при предпеченочных (гемолитических) и постпеченочных (механических) желтухах. При внутрипече ночном холестазе активность аминотрансфераз у большинства больных повышена умеренно, однако при тяжелых обострениях ХАГ или циррозе печени с холестазом уровень АсАТ и АлАТ сыворотки может значительно (в 10 раз и более) превышать норму.
Экскреторные ферменты — индикаторы холестаза — локализуются на плазматической мембране гепатоцитов и в клетках желчных канальцев. Нарастание их активности в крови обусловлено повышенным синтезом (ферментативная индукция) в сочетании с повышением клеточной проницаемости. Избирательная стимуляция синтеза этих ферментов наблюдается при острых и хронических заболеваниях печени, сопровождающихся обструкцией тока желчи на уровне внутрипеченочных холангиол или внепеченочных желчных путей. ЩФ локализуется в печени костях и других органах, поэтому ее активность повышается не только при поражениях печени, но и при заболеваниях костей с остеобластной реакцией, например, при метастазах в кости или недавно перенесенном костном переломе, при заболеваниях кишечника и при гиперпаратиреоидизме. При уремии активность ЩФ крови повышается параллельно степени тяжести поражения костей, обусловленного гиперкальцемией и гиперпарати реоидизмом. Подъем активности ЩФ при нормальном уровне б^нуклеотидазы крови обусловлен заболеванием костей.
Наиболее значительно активность ЩФ крови повышается у больных первичным билиарным циррозом печени—не только при наличии холестатичеекой желтухи, но и в начальной безжелтушной его стадии. В меньшей степени, но также значительно активность ЩФ повышена при ХАГ и циррозах печени с внутрипеченочным холестазом, при вторичном (обструктив ном) билиарном циррозе, холедохолитиазе, остром и хроническом холангите, обструкции главного желчного или печеночного протока опухолью, при холестатичеекой форме острого алкогольного гепатита. У большинства больных микронодулярным или макронодулярным циррозом печени ЩФ крови нормальна или незначительно повышена.
При отсутствии желтухи гиперфосфатаземия часто наблюдается у больных с очаговыми поражениями печени — при метастатическом или первичном раке, абсцессе, альвеококкозе печени, а также при гранулематозных гепатитах, лимфогранулематозе, миелоидной метаплазии, амилоидозе печени, сифилисе печени. В физиологических условиях возможно умеренное повышение активности ЩФ при беременности и у некоторых здоровых молодых людей как проявление роста организма .
Активность g-ГТП крови нарастает у 85—100% больных алкоголизмом в периоде запоя и экспоненциально снижается на протяжении 30—45 дней абстиненции, не достигая, однако, нормального уровня при тяжелом поражении печени . При медикаментозной индукции и гепатобилиарных заболеваниях неалкогольной этиологии подъем g-ГТП наблюдается у 85—89% больных — в наибольшей степени при холестатических поражениях печени, но не коррелирует с уровнем билирубина и ЩФ сыворотки . Таким образом, определение g-ГТП может иметь большое значение для скрининга хронических заболеваний печени, но дифференциально-диагностическое значение этого фермента невелико.
При хронических гепатитах и циррозах печени периодическое определение активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы, а при гепатитах и циррозах алкогольной этиологии также g-ГТП в сочетании с показателями белкового спектра сыворотки (общий белок, альбумины, глобулины и фракции глобули нов) имеет решающее значение для суждения о степени воспалительной активности и динамике заболевания печени. У большинства больных хроническим гепатитом и циррозом отмечается достоверная корреляция между морфологическими данными и активностью аминотрансфераз сыворотки крови. Поскольку цитолитические процессы вне рецидива хронического гепатита выражены умеренно, активность ферментов, как правило, ниже, чем при остром гепатите. Нормальная активность аминотрансфераз возможна при фиброзе печени, на стадии ремиссии ХАГ, у больных неактивным или минимально активным циррозом печени на начальных или далеко зашедших его стадиях. При минимально активном циррозе с нормальными показателями основных биохимических проб могут быть существенно изменены показатели метаболизма соединительной ткани: наблюдается нарастание экскреции с мочой гидроксипролина и гликозаминогликанов, повышение активности N-ацетилгексозаминидазы и концентрации уроновых кислот крови . Показатели антипириновой пробы (период полувыведения и клиренс антипирина) у больных неактивным компенсированным циррозом печени также существенно отличаются от нормы .
Нарушения белкового метаболизма коррелируют с тяжестью заболевания печени и часто определяют прогноз хронической гепатопатии.
Выраженное повышение концентрации общего белка и гло булинов крови (до 90 г/л и более) характерно для аутоиммун ного ХАГ. Гиперглобулинемия менее значительна при постгепа титных (вирусных) ХАГ и циррозе печени и часто умеренна в начальных стадиях алкогольного и первичного билиарного цирроза. У большинства больных ОВГ уровень альбумина и гамма глобулина существенно не меняется. При постпеченочной (об структивной) желтухе концентрация глобулинов и g-глобулинов крови обычно в норме и флоккуляционные пробы отрицательны, но a2- и b-фракции глобулинов могут быть повышены, особенно при развитии холангита. Уровень a1 и особенно (a2-глобулина повышается при хронических инфекционных заболеваниях и наряду с ЩФ и ЛДГ — при первичном или метастатическом раке печени.
Белково-осадочные (флоккуляционные) пробы (тимоловая, сулемовая, формоловая) отражают увеличение концентрации g-глобулинов сыворотки крови и соответствующее изменение альбуминово-глобулинового коэффициента: альбумин тормозит флокуляцию грубодисперсных глобулиновых фракций. Наибольшее диагностическое значение имеет тимоловая проба (помутнение сыворотки крови при добавлении насыщенного раствора тимола): положительный результат этой пробы при хронических гепатитах и циррозах печени вирусной этиологии наблюдается значительно чаще, чем при алкогольных поражениях печени.
Альбумин — основной белок плазмы, синтезируемый только печенью; в норме составляет более 60% общего белка крови.
При острых гепатитах уровень альбумина плазмы изменяется незначительно, за исключением тяжелых форм. При хронических заболеваниях печени выраженная гипоальбуминемия наблюдается на развернутых стадиях цирроза печени.
Снижение белково-синтетической функции печени, отражаемое уровнями альбумина, некоторых фракций a — и b-глобулинов, холинэстеразы и ферментов свертывающей системы крови, прежде всего протромбинового комплекса, может быть обратимым — у больных тяжелыми формами острых гепатитов при сохранении регенераторной способности печени и необратимым, обусловленным критическим уменьшением количества функционирующих гепатоцитов и нарушениями микроциркуляции,— в терминальных стадиях цирроза печени.
Нарушения свертывающей системы (гипокоагуляция) различной степени наблюдаются более чем у 80% всех больных с заболеваниями печени. Для хронических заболеваний печени характерен петехиально-пятнистый или микроциркуляторный тип кровоточивости: безболезненные поверхностные кровоизлияния в кожу и слизистые оболочки, десневые, носовые, маточные кровотечения . Причинами гипокоагуля ции могут быть не только снижение синтетической способности печени, но и синтез аномальных факторов свертывания, особенно дисфибриногенемия, часто наблюдаемая у больных циррозом печени с варикозным расширением вен пищевода . У больных декомпенсированным циррозом и при тяжелых острых воспалительных или токсических поражениях печени возможно развитие тромбогеморраги ческого синдрома, обусловленного коагулопатией потребления (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови — ДВС). Причинами этого синдрома являются снижение функции ретикулоэндотелиальной системы по элиминации активированных компонентов свертывающей системы и фибринолиза и инактивированных факторов ингибиторного комплекса. Предполагается, что ДВС у больных циррозом печени протекает в большинстве случаев латентно, проявляясь клинически при дополнительных стрессах—кровотечениях из вен пищевода, инфекционных осложнениях или гемолитических кризах. Тромбо тический синдром возможен при циррозе в связи со снижением способности печени синтезировать антитромбин III. Синдром ДВС при циррозе печени проявляется прогрессирующим снижением концентрации фибриногена и числа тромбоцитов крови, удлинением тромбинового и рептилазного времени.
При гепатитах и циррозах наблюдаются нарушения не только белкового, но и липидного обмена. Концентрация холестерина сыворотки крови снижена при тяжелой гепатоцеллюляр ной желтухе и при декомпенсированных циррозах печени и повышена при желтухах, обусловленных внутрипечеиочным холе стазом или внепеченочной механической обструкцией желчных путей, причем для внутрипеченочного холестаза характерны более высокий подъем холестерина и более частое развитие кожных ксантом и ксантелазм, чем для внепеченочного. При прогрессирующем циррозе печени вирусной этиологии без холестаза (постнекротический цирроз) отмечается выраженная гиполипе мия, т. е. снижение всех основных фракций липидов крови (общего холестерина, фосфолипидов, триглицеридов), степень которой коррелирует с тяжестью заболевания . Напротив, при холеста тических поражениях печени (первичный билиарный цирроз не в терминальном периоде) отмечается тенденция к гиперлипемии с особенно резким подъемом концентрации р-липопротеидов крови, транспортирующих холестерин, и наличие в крови синтезируемого, по-видимому, в желчных канальцах липопротеи на X.
Большое диагностическое значение имеет определение показателей липидного обмена при жировой печени у больных с эссенциальными (наследственными) или приобретенными гипер липидемиями. Гепатомегалия, обусловленная резко выраженной жировой дистрофией печени, часто отмечается при семейных гиперхолестеринемиях, протекающих в сочетании сгипертригли церидемией (типы IIb, III, IV и V по D. S. Fredrickson), нередко в сочетании с сахарным диабетом, ншемической болезнью сердца или хроническим панкреатитом. Гиперлипидемия в сочетании с гепатомегалией, гипогликемией натощак, не реагирующей на внутривенное введение 1 мг глюкагона, с повышенным уровнем лактата и мочевой кислоты крови и тромбоцитозом наблюдается при болезни накопления гликогена I типа (болезнь Гирке) .
У многих больных ХАГ и не менее чем у 2/з больных циррозом печени наблюдается нарушение толерантности к глюкозе при нормальном уровне сахара крови натощак. Явный сахарный диабет диагностируют у 10—37% больных циррозом, а в общей популяции населения—у 2—4% . Гиперинсулинемия (14—26 мкЕД/мл при норме 6±1 мкЕД) свойственна главным образом больным циррозом печени с интенсивными коллатеральными портокаваль ными анастомозами или с хирургическим портокавальным шунтом (печень является основным местом ресщепления инсулина), а гиперглюкагонемия (558—1115 нг/мл при норме 161 ± 25 нг/мл) наблюдается на развернутых стадиях цирроза и достоверно коррелирует со степенью желтухи, печеночной недостаточности и наличием энцефалопатии . Гиперглюкагонемия, возможно, обусловлена истощением запасов гликогена в печени и торможением синтеза ингибирую щего секрецию глюкагона печеночного фактора.
Гипогликемия более свойственна острым заболеваниям печени: она наблюдается у 10% больных с острым некрозом печени , а также при синдроме Рейе, острой жировой печени беременных и у некоторых больных первичным или метастатическим раком печени и при застойной печени у больных с хронической недостаточностью кровообращения.
Нарушения порфиринового обмена наблюдаются у 12% больных хроническими заболеваниями печени, чаще алкогольной этиологии. Поздняя кожная порфирия (porphyria cutanea tarda, кожно-печеночная порфирия), составляющая 30—40% печеночных порфирий, начинается позже 40-летнего возраста, чаще у мужчин, 90% которых страдают хроническим алкоголизмом. Алкоголь, по-видимому, реализует генетическое предрасположение к порфирий. Характерны нарушения функции печени: ги пераминотрансфераземия (более чем у 90% больных), нарушения бромсульфалеиновой пробы (85%), желтуха (50%), гипер ферремия (52%) и гипергаммаглобулинемия; значительная уропорфиринурия, иногда с красной окраской мочи, умеренное повышение экскреции копропорфирина с калом и накопление предшественников порфиринов во внутренних органах, особенно в печени. В пунктатах печени при печеночных порфириях находят разнообразные изменения—чаще очаговую жировую дистрофию, умеренный сидероз и явления неспецифического реактивного гепатита, у 20—35% больных — мелкоузловой, чаще неактивный цирроз печени и у 3% —цирроз—рак печени .
Из за большого объема эта статья размещена на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11